Infertil-SaFe : Étude intégrative et multi-échelle pour identifier les déterminants et les mécanismes de l'infertilité et améliorer les technologies de reproduction assistée

Présentation du programme

L’infertilité, c’est-à-dire l’impossibilité d’obtenir une grossesse suivie d’une naissance vivante malgré des rapports sexuels non protégés pendant une période d’au moins 12 mois, touche 3,3 millions de personnes en France.

De multiples facteurs sont à l’origine de cette augmentation de l’infertilité, parmi lesquels l’augmentation de l’âge de la procréation, des causes médicales et des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie.

Parmi les causes médicales, le syndrome des ovaires polykystiques, qui touche jusqu’à 13 % des femmes en âge de procréer, et l’insuffisance ovarienne primaire (arrêt prématuré de la fonction ovarienne), qui touche 1 à 3 % des femmes de moins de 40 ans, représentent des causes majeures d’infertilité. Les déterminants génétiques et environnementaux de ces maladies de la reproduction doivent encore être pleinement compris, tout comme pour les anomalies graves du sperme, qui ont largement progressé au cours des dernières décennies.

Parmi les facteurs environnementaux et de mode de vie incriminés dans la baisse de la fertilité, on peut citer l’exposition aux perturbateurs endocriniens, le réchauffement climatique et l’apparition d’épisodes de stress thermique, l’alimentation et l’augmentation des taux d’obésité, le stress…

Dans ce contexte d’augmentation de l’infertilité, la demande d’assistance médicale à la procréation n’a cessé de croître au cours des dernières décennies. En France, les techniques d’assistance médicale à la procréation ont contribué à la naissance de plus de 400 000 bébés depuis les années 1980. Néanmoins, le taux de réussite de l’assistance médicale à la procréation reste faible, une réalité douloureuse et stressante pour les femmes et les couples qui tentent de concevoir un enfant.

Il est donc urgent d’améliorer la santé reproductive et de rendre les techniques de procréation assistée plus efficaces. À cette fin, le programme de recherche Infertil-SaFe, porté par le Consortium Infertilité du programme de recherche « Santé des Femmes, Santé des Couples » (PEPR SAFE), s’attaque à trois grands objectifs complémentaires.

Objectifs
    • Caractériser l’impact et les mécanismes des facteurs environnementaux et du mode de vie sur la santé reproductive et identifier des biomarqueurs prédictifs précoces.
    • Progresser dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la physiopathologie de l’infertilité et explorer les pistes thérapeutiques possibles.
    • Faire progresser la compréhension de la gamétogenèse, du développement embryonnaire précoce et de l’interaction entre l’embryon et l’endomètre afin d’améliorer radicalement la reproduction assistée et la préservation de la fertilité.
Détails du programme

Le programme Infertil-SaFe se concentre sur 3 axes de recherche principaux :

    1. Impact de l’environnement et du mode de vie, et biomarqueurs prédictifs
    2. Physiopathologie intégrée de l’infertilité
    3. Amélioration des technologies de reproduction assistée, des gamètes à l’implantation

Axe 1 : Impact de l'environnement et du mode de vie, et biomarqueurs prédictifs

Objectifs : Étudier le rôle des expositions environnementales et des habitudes de vie dans l’étiologie de l’infertilité, leurs relations avec la gestion de la fertilité et élaborer des lignes directrices appropriées pour la prévention, le diagnostic et la prédiction précoce des risques.

Responsables : Ronan Garlantézec & Pascale Chavatte-Palmer

1.1. Caractériser l'impact de l'exposition environnementale et des facteurs liés au mode de vie sur les résultats en matière de reproduction

Objectif : Évaluer l’association entre l’exposition à un large éventail de facteurs environnementaux, les facteurs liés au mode de vie et la santé reproductive, comprendre les relations entre ces facteurs et l’infertilité féminine, masculine et idiopathique, et comprendre comment ces facteurs influencent les résultats reproductifs et le succès de la préservation de la fertilité et des techniques de procréation assistée.

Responsables : Ronan Garlantézec/Charline Warembourg, Rachel Levy & Mathilde Bourdon

1.2. Caractériser les mécanismes qui sous-tendent les effets de l'exposition environnementale et des facteurs liés au mode de vie sur les résultats en matière de reproduction

Objectif : Explorer les mécanismes conduisant à une altération de la fertilité après une exposition au cours du développement à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie dont on sait ou dont on soupçonne qu’ils affectent la fertilité de la progéniture chez l’Homme, en identifiant les mélanges chimiques pertinents dans les cohortes mère-enfant existantes et en procédant à des études physiologiques et fonctionnelles (effets neuroendocriniens et comportementaux, mécanismes d’exposition, épigénétique).

Responsables : Reiner Veitia, Sakina Mhaouty-Kodja, Ghyselinck Norbert, Ronan Garlantezec/Charline Warembourg, Anu Bashamboo, Pascale Chavatte-Palmer, Jérôme Jullien & Samir Hamamah

1.3. Identifier des biomarqueurs et des modèles prédictifs chez l'Homme

Objectif : Développer des modèles et des outils prédictifs qui améliorent les résultats en matière de fertilité et soutiennent la prévention de l’infertilité en 1) identifiant les individus présentant un risque élevé d’infertilité, ce qui permet une intervention précoce et une gestion personnalisée de la fertilité, et 2) en améliorant l’éducation des patient·e·s, en optimisant les techniques de préservation de la fertilité et, à terme, en améliorant les soins reproductifs grâce à des approches novatrices.

Responsables : Sakina Mhaouty-Kodja & Rachel Levy

Axe 2 : Physiopathologie intégrée de l'infertilité

Objectifs : Démêler les mécanismes complexes qui sous-tendent l’infertilité masculine et féminine par une exploration approfondie 1) des dysfonctionnements neuroendocriniens, ovariens et testiculaires, et 2) des processus moléculaires sous-jacents qui régissent la gamétogenèse aux niveaux génétique, épigénétique et endocrinien. Le troisième objectif de cette étude est de développer des outils de diagnostic et des stratégies thérapeutiques pour améliorer la qualité des gamètes et la fertilité.

Responsables : Paolo Giacobini, Nathalie Rives & Reiner Veitia

2.1. Caractériser la physiopathologie de l'infertilité masculine et féminine au niveau neuroendocrinien

Objectif : Générer un atlas cellulaire transcriptomique et épigénomique sous-jacent à la transmission et à la perpétuation du syndrome des ovaires polykystiques, et développer des modèles humains in vitro pour analyser l’intégrité hypothalamus-hypophyse.

Responsables : Paolo Giacobini & Sakina Mhaouty-Kodja

2.2. Identifier de nouveaux gènes et de nouvelles voies impliqués dans la physiopathologie de l'infertilité au niveau gonadique

Objectif : Effectuer une caractérisation phénotypique précise et constituer une biobanque avec des échantillons pertinents et accessibles afin d’identifier et d’étudier des gènes candidats.

Responsables : Reiner Veitia, Pierre Ray & Anu Bashamboo

2.3. Analyse fonctionnelle des principaux régulateurs de la gamétogenèse femelle et mâle

Objectif : Se concentrer sur les gènes pivots et les voies connues pour être cruciales dans la gamétogenèse femelle et mâle, telles que FOXL2, LH/FSH et la signalisation ATRA.

Responsables : Reiner Veitia, Pierre Ray, Anu Bashamboo, Éric Reiter & Norbert Ghyselinck

2.4. Développer de potentielles interventions thérapeutiques pour restaurer et améliorer la fonction gonadique

Objectifs : 1) Synthétiser un nouvel inhibiteur de TET-1 (de type « nanobody » bloqueur d’activité) et tester son potentiel thérapeutique chez des animaux atteints du syndrome des ovaires polykystiques, 2) Fournir une preuve de concept préclinique pour des dérivés de VHH dotés de propriétés agonistes, antagonistes ou allostériques, 3) Étudier l’impact de l’administration d’isotrétinoïne (traitement de l’acné dont il a été démontré qu’il augmentait la production de spermatozoïdes) sur une large cohorte de patients infertiles oligospermiques, 4) Créer la première carte de référence moléculaire à l’échelle de la cellule unique du tissu testiculaire immature et explorer les voies de signalisation perturbées induites par la chimiothérapie après la maturation in vitro, 5) Optimiser la délivrance de l’ARNm, la stabilité et l’efficacité de la transcription des gènes critiques pour la spermatogenèse afin de restaurer une spermatogenèse fonctionnelle.

Responsables : Paolo Giacobini, Éric Reiter, Norbert Ghyselinck, Nathalie Rives & Pierre Ray

Axe 3 : Amélioration des technologies de reproduction assistée, des gamètes à l'implantation

Objectifs : Établir de nouveaux marqueurs, des diagnostics non invasifs, ainsi que de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer les techniques de reproduction assistée et la fertilité en caractérisant les matériaux biologiques pertinents et en développant des modèles basés sur les cellules souches pour valider fonctionnellement les observations recueillies sur les embryons humains.

Responsables : Patricia Fauque & Jean-Léon Maître

3.1. Caractérisation interdisciplinaire des gamètes

Objectif : Caractériser de manière approfondie les gamètes, en particulier les propriétés mécaniques des ovocytes et l’épigénome des spermatozoïdes, en combinant des techniques génétiques, épigénétiques, biochimiques, cellulaires et biophysiques de pointe.

Responsables : Mathilde Bourdon, Patricia Fauque, Jean-Léon Maître, Marie-Émilie Terret, Katja Wassmann, Pierre Ray & Jérôme Jullien

3.2. Caractérisation interdisciplinaire des embryons préimplantatoires

Objectif : Améliorer l’évaluation de la qualité de l’embryon afin d’augmenter le taux de réussite de l’implantation et de la grossesse après le transfert d’embryon en 1) intégrant de multiples sources de données pour mieux comprendre le développement préimplantatoire humain et 2) en développant de nouvelles méthodes pour étudier de manière exhaustive le développement préimplantatoire.

Responsables : Patricia Fauque, Thomas Fréour, Hervé Turlier, Pierre Ray, Jean-Léon Maître, Claire Rougeulle, Laurent David & Marie-Émilie Terret

3.3. Embryons péri-implantatoires et implantation

Objectif : Obtenir une compréhension globale des facteurs qui influencent l’implantation réussie d’un embryon, en se concentrant à la fois sur la partie embryonnaire, y compris son sexe, et sur la réceptivité endométriale, y compris son état immuno-microbiologique.

Responsables : Patricia Fauque, Jean-Léon Maître, Laurent David, Édouard Lecarpentier & Claire Rougeulle

Équipes du Consortium Infertilité