InENDO : Approche multidisciplinaire innovante et intégrée de l'endométriose

Présentation du programme

L’endométriose est une maladie chronique courante qui touche environ une femme sur dix en âge de procréer dans le monde. Elle survient lorsque du tissu semblable à la paroi de l’utérus (endomètre) se trouve à l’extérieur de la cavité utérine, provoquant des douleurs, de la fatigue et parfois la stérilité. L’endométriose est très variable d’un individu à l’autre. Malgré son impact, elle reste mal comprise.

Le programme de recherche InENDO, porté par le Consortium Endométriose du programme de recherche « Santé des Femmes, Santé des Couples », rassemble des chercheur·euse·s et des clinicien·ne·s de différentes disciplines afin de mieux comprendre cette maladie complexe.

En étudiant et en suivant quelques centaines de femmes atteintes d’endométriose dans les moindres détails – depuis leurs symptômes et leur perception, leurs niveaux hormonaux et leurs réponses immunitaires jusqu’à leurs microbes intestinaux et vaginaux et leur exposition à des produits chimiques environnementaux – le programme InENDO vise à caractériser simultanément les différentes dimensions de la maladie. Le but est d’expliquer pourquoi certaines femmes présentent des symptômes plus graves ou réagissent différemment au traitement.

Outre l’étude de la biologie de l’endométriose, InENDO aura pour but de tester de nouvelles méthodes personnalisées de prise en charge de la maladie. Il s’agira notamment de combiner la chirurgie avec un soutien psychologique et une activité physique, et d’évaluer de nouveaux traitements en laboratoire. Une analyse avancée des données devrait aider à prédire quels sont les traitements les plus efficaces pour chaque patiente, ce qui pourrait ouvrir la voie à une médecine personnalisée.

InENDO vise à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’endométriose en leur offrant des soins plus ciblés, plus efficaces et moins invasifs. Il représente une avancée majeure dans la transformation des connaissances scientifiques en solutions concrètes pour les patientes.

Objectifs
    • Construire une représentation complète de l’endométriose et de ses sous-types, à partir d’une cohorte détaillée de patientes qui intègre des données provenant d’aspects très divers connus pour être impliqués dans la maladie ou sa symptomatologie (exposome chimique, métabolome, microbiome, caractérisation endométriale et immunitaire, symptômes et perceptions des patientes, imagerie).
    • Comprendre comment ces différentes associations se traduisent en physiopathologie et aborder de manière intégrée la façon dont elles affectent les fonctions biologiques (réponse aux hormones stéroïdiennes, inflammation, fonction neuroendocrine, hétérogénéité des cellules stromales, fonction intestinale) afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques
    • Mettre en œuvre de nouveaux traitements interventionnels non médicamenteux pour le traitement de l’endométriose, évaluer les futures options médicamenteuses et intégrer les données du programme pour proposer une médecine personnalisée solide.
Détails du programme

Le programme InENDO est divisé en 3 axes de recherche principaux :

    1. Phénotypage approfondi des patientes atteintes d’endométriose
    2. Caractérisation fonctionnelle pour comprendre la physiopathologie de l’endométriose
    3. Approches innovantes pour la prise en charge de l’endométriose

Axe 1 : Phénotypage approfondi des patientes atteintes d'endométriose

Objectifs : Effectuer une caractérisation complète de l’hétérogénéité de l’endométriose chez les patientes opérées (dimensions clinique, psychologique, mode de vie, chimique, biologique et microbiologique)

Responsables : German Cano-Sancho, Sarah Le Vigouroux & Michel Neunlist

1.1. Cohortes multicentriques dédiées avec de multiples biocollections pertinentes

Objectif : Établir des données cliniques complètes et une biocollection chez les mêmes patientes subissant une intervention chirurgicale au moyen de questionnaires, de prélèvements (sang, urine, selles, prélèvement vaginal, liquide péritonéal, lésions d’endométriose, biopsie endométriale) et d’imagerie (IRM et vidéos d’intervention chirurgicale).

Responsables : Elodie Chantalat, Krystel Nyangoh Timoh & German Cano-Sancho

1.2. Exposome chimique / métabolome

Objectif : Caractériser le stéroïdome différentiel des lésions endométriosiques, le métabolome, les médiateurs inflammatoires tels que les cytokines et l’exposome chimique organique dans les micro-environnements systémiques et locaux.

Responsable : German Cano-Sancho

1.3. Microbiome intestinal et vaginal

Objectif : Caractériser les microbiomes vaginaux et intestinaux et identifier l’existence d’une signature microbiologique des patientes répondant au traitement.

Responsables : Samuel Alizon & Michel Neunlist

1.4. Imagerie (vidéos de chirurgie, IRM)

Objectif : Réaliser un inventaire complet des lésions et des sous-types d’endométriose à l’aide d’une IRM précise et d’une imagerie chirurgicale annotée afin de constituer la plus grande base de données chirurgicales sur l’endométriose (vidéos chirurgicales annotées, IRM pelviennes et cérébrales et données biologiques intégrant des informations pré-, intra- et post-opératoires).

Responsable : Krystel Nyangoh Timoh

1.5. Douleur, mode de vie, affects

Objectif : Caractériser les déterminants psychologiques, le mode de vie et comprendre les déterminants chimiques, microbiologiques et alimentaires en améliorant la connaissance des relations temporelles et causales entre les symptômes de l’endométriose (en particulier la douleur), les marqueurs biologiques et chimiques (microbiome, nature des lésions, environnement), les résultats psychologiques (affects, fatigue chronique, relations sociales, coping) et le mode de vie (activité physique, habitudes alimentaires) des personnes touchées.

Responsable : Sarah Le Vigouroux

1.6. Caractérisation moléculaire non ciblée de tissus et de cellules clés

Objectif : Identifier les points communs moléculaires et les différences entre les lésions d’endométriose et leur microenvironnement en fonction de la localisation, de la sévérité ou d’autres manifestations cliniques, afin de 1) créer un atlas cellulaire des lésions, de l’endomètre et du liquide péritonéal environnant, et 2) identifier de nouvelles cibles génétiques pour le développement de stratégies thérapeutiques.

Responsables : Fatima Mechta-Grigoriou & Françoise Lenfant

1.7. Caractérisation de mécanismes sélectionnés

Objectif : Effectuer une caractérisation approfondie de mécanismes sélectionnés (par exemple, le rôle de gènes qui ont été reliés à la signalisation hormonale) pour mettre en lumière leur implication dans le cycle menstruel normal et leurs liens avec le développement de l’endométriose, les sous-types et la gravité des symptômes.

Responsables : Agnès Bernet & Andreas Schedl

Axe 2 : Caractérisation fonctionnelle pour comprendre la physiopathologie de l'endométriose

Objectifs : Mieux comprendre la physiologie de l’endomètre et la physiopathologie de l’endométriose et ses conséquences dans les nombreux systèmes biologiques qu’elle affecte : réponse aux hormones stéroïdiennes, fonction immunitaire, système neuroendocrinien, fonction intestinale et stroma de l’endomètre.

Responsables : Ludivine Doridot, Françoise Lenfant & Vincent Prévot

2.1. Signalisation hormonale

Objectif : Disséquer les mécanismes d’action des hormones dans les cellules/tissus endométriaux et dans l’hypothalamus et délimiter le rôle de cette voie de signalisation dans la physiologie de l’endomètre et de l’endométriose en 1) évaluant la réponse et la signalisation des hormones stéroïdiennes dans les organoïdes dérivés de patientes, les cellules endométriales et endométriotiques humaines, l’endomètre de souris et les tissus de l’hypothalamus.

Responsables : Françoise Lenfant & Andreas Schedl

2.2. Fonction immunitaire/inflammation

Objectif : Obtenir une image précise de l’impact de l’endométriose et de son sous-type sur la fonction des cellules immunitaires en l’étudiant dans des cellules immunitaires isolées et en combinaison avec des modèles endométriaux 3D, et évaluer l’impact de la Netrine-1, une protéine sécrétée impliquée dans l’angiogenèse et l’inflammation, et de NP137, un anticorps dirigé contre cette protéine.

Responsable : Ludivine Doridot

2.3. Fonctions neuroendocrines et des nerfs périphériques

Objectif : Caractériser le rôle des tanycytes hypothalamiques et identifier de nouvelles cibles génétiques dans un modèle murin d’endométriose induite chirurgicalement, dont la Netrine-1, qui pourrait également jouer un rôle majeur dans l’innervation et la néo-angiogenèse des lésions d’endométriose en périphérie.

Responsable : Vincent Prévot

2.4. Fonction stromale et interacteurs

Objectif : Fournir une compréhension approfondie des rôles des cellules mésenchymateuses dans l’endométriose en déterminant comment le compartiment stromal favorise le développement de l’endométriose chez les patientes, et en testant l’impact des candidats moléculaires sur l’identité, la plasticité et l’organisation spatiale de populations cellulaires distinctes (cellules épithéliales, stromales, immunitaires et endothéliales).

Responsable : Fatima Mechta-Grigoriou

2.5. Fonction intestinale

Objectif : Mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux symptômes de type syndrome de l’intestin irritable (SII) chez les patientes atteintes d’endométriose en analysant en particulier la contribution du microbiote intestinal et des dérivés du tryptophane (par exemple les indoles – connus pour être impliqués dans le SII) aux altérations du transit intestinal et à la douleur viscérale.

Responsable : Michel Neunlist

Axe 3 : Approches innovantes pour la gestion de l'endométriose

Objectifs : Combler le fossé entre la recherche moléculaire et la pratique clinique en jetant les bases du développement d’outils de diagnostic de précision et d’interventions personnalisées fondées sur l’intégration complète des données.

Responsables : Samuel Alizon, Krystel Nyangoh Timoh & Agnès Bernet

3.1. Études interventionnelles conçues par les patientes

Objectif : Co-construire un moyen d’améliorer la communication sur la chirurgie avec les patientes, et démontrer l’efficacité de trois procédures : 1) la chirurgie, 2) la combinaison d’un processus psychologique et d’une activité physique adaptée, et 3) l’étude de l’efficacité sur le vécu psychologique et le style de vie d’une intervention en testant la nouvelle thérapie NP137 (cette intervention est réalisée en dehors du consortium).

Responsables : Sarah Le Vigouroux, Krystel Nyangoh Timoh & Agnès Bernet

3.2. Exploration préclinique de médicaments

Objectif : Tester de nouvelles thérapies en utilisant des approches précliniques qui peuvent rapidement conduire à des essais cliniques innovants.

Responsables : Agnès Bernet & Vincent Prévot

3.3. Intégration multi-omique pour développer des biomarqueurs prédictifs et des algorithmes de médecine personnalisée

Objectif : Développer et valider des modèles analytiques et d’intégration de données avancées qui améliorent la compréhension des résultats chirurgicaux dans le traitement de l’endométriose afin de réaliser des stratégies de traitement personnalisées et d’améliorer les modèles prédictifs pour le succès chirurgical et les résultats à long terme pour les patientes.

Responsables : Samuel Alizon, Adrien Bartoli & Krystel Nyangoh Timoh

Équipes du Consortium Endométriose