Doctorants

Résumé du projet de thèse :

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un trouble endocrinien multifactoriel affectant 8 à 13% des femmes en âge de procréer à travers le monde. En plus de représenter l’une des principales causes d’infertilité chez la femme, cette pathologie peut altérer les cycles menstruels et causer acné, hyperpilosité, perte de cheveux et prise de poids, mais aussi augmenter la susceptibilité de développer d’autres problèmes de santé (diabète, hypertension, hypercholestérolémie, cardiopathie, cancer).

Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des substances, naturelles ou synthétiques, susceptibles d’interférer avec la production d’hormones et l’action de ces dernières dans l’organismes. De nouvelles études suggèrent que l’exposition aux PE pourrait être un facteur causal dans le SOPK.

Les objectifs du projet de thèse porté par Lucille Berthet sont d’identifier les principaux PE présents dans le liquide folliculaire ¹ des patientes atteintes de SOPK, comparativement aux patientes non atteintes, en utilisant une approche de spectrométrie de masse non ciblée. Le rôle des principaux PE identifiés sera ensuite étudié dans des cellules des follicules ovariens, les cellules de la granulosa. Les effets sur la viabilité cellulaire, la prolifération et la stéroïdogenèse ² seront évalués individuellement, ainsi que sous forme de mélange. Cette analyse se fera in vitro, sur des cellules de patientes, ainsi qu’in vivo, dans un modèle de rat développant spontanément le SOPK. Ce modèle permettra l’analyse en profondeur des effets de l’exposition alimentaire aux PE pendant la gestation sur la descendance femelle, ainsi que sur la production et la qualité de leurs gamètes à l’âge adulte.

Cette recherche a pour ambition d’ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patientes atteintes de SOPK.

¹ Liquide folliculaire : liquide riche en facteurs de croissance, nutriments, métabolites et hormones, présent dans les follicules ovariens dans lesquels se développent les ovocytes.

² Stéroïdogenèse : processus de synthèse des hormones stéroïdiennes, des hormones impliquées dans des fonctions comme la croissance, le métabolisme et la reproduction.

Direction de thèse : Joëlle Dupont – INRAE, CNRS, Université de Tours

Résumé du projet de thèse :

L’infertilité représente un enjeu majeur de santé publique pouvant profondément impacter la vie des personnes concernées. Plusieurs études indiquent qu’une horloge biologique fonctionnelle et bien synchronisée est nécessaire au bon fonctionnement des cycles de reproduction et de la fertilité féminine. Or, dans les sociétés industrialisées, environ 15 % des femmes travaillent en horaires décalés.

Le projet de thèse porté par Élisa Nied vise à étudier la façon dont le travail en horaires décalés affecte la santé reproductive féminine.

En utilisant des souris femelles comme modèle animal, ce projet teste l’hypothèse selon laquelle la perturbation du cycle lumière/obscurité, telle que vécue par les femmes en travail posté, altère la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ¹, ce qui pourrait conduire à une diminution de la fertilité et impacter le développement de la progéniture. Ce projet vise également à mettre au point différents protocoles chronothérapeutiques ² favorisant la resynchronisation de l’axe reproducteur de souris femelles exposées de manière chronique à un décalage horaire en vue d’améliorer leur fertilité.

¹ Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien : voie reliant l’hypothalamus, l’hypophyse et les ovaires. L’hypothalamus libère une hormone au niveau de l’hypophyse qui induit la synthèse, par cette dernière, de LH et FSH, des hormones allant agir au niveau des ovaires. Les ovaires produisent d’autres hormones ciblant, entre autres, l’hypothalamus et l’hypophyse.

² Chronothérapie : approche visant à administrer un traitement médicamenteux au meilleur moment de la journée, ou de la nuit, en fonction de sa cible et des rythmes biologiques qui lui sont associés. Pour en savoir plus, découvrez l’article de l’Inserm « À la bonne heure – C’est quoi la chronothérapie ? »

Direction de thèse : Valérie Simonneaux – INCI, CNRS

Résumé du projet de thèse :

Le développement d’un embryon commence par l’activation de son génome et l’acquisition de la pluripotence, cette propriété permettant aux cellules de se différencier en d’autres types cellulaires et ainsi de générer un organisme complet.

Ces événements clés requièrent une régulation épigénétique de l’expression des gènes, c’est-à-dire une réorganisation de la chromatine, formée par l’ADN et ses protéines architectes appelées histones. Cependant, les mécanismes précis par lesquels les marques d’histones ¹ sont interprétées et gouvernent ces processus après fécondation restent encore peu connus.

Le projet de thèse porté par Hugo Saavedra se concentre sur le rôle d’une protéine nommée SPIN1, un lecteur de chromatine abondamment fourni à l’embryon par l’ovocyte au moment de la fécondation. SPIN1 est une protéine capable de reconnaître diverses marques d’histones. L’hypothèse de travail de ce projet est que SPIN1 servirait de plateforme polyvalente, tel un chef d’orchestre, pour coordonner l’expression des gènes via diverses voies chromatiniennes dans l’ovocyte et l’embryon précoce. Ces actions auraient alors des effets cruciaux sur la progression du développement embryonnaire et, par conséquent, la viabilité de l’embryon et le succès reproductif.

¹ Marques d’histones : modifications des histones (principalement par acétylation, méthylation, phosphorylation ou ubiquitination) permettant le recrutement de protéines capables de modifier la structure de la chromatine.

Direction de thèse : Deborah Bourc’his – Institut Curie, Inserm

Résumé du projet de thèse :

Avec 15 à 25% des couples en âge de procréer affectés, l’infertilité représente un véritable problème de santé publique. Bien que des progrès tels que l’assistance médicale à la procréation (AMP) soient porteurs d’espoir, des questions persistent quant aux personnes qui peuvent avoir accès à ces traitements. Certaines recherches en sciences humaines soulignent que les populations marginalisées, comme les femmes incarcérées, sont confrontées à des obstacles supplémentaires en matière de santé reproductive.

Depuis la loi du 18 janvier 1994 relative à la santé publique et à la protection sociale, la santé des personnes en prison est encadrée par le ministère de la Santé. Cela signifie, au regard de la loi, que l’accès aux traitements de l’infertilité, comme l’AMP, doit être le même en prison qu’en milieu libre. Pourtant, la situation d’emprisonnement interroge cet idéal, puisqu’accéder aux soins implique un plus grand nombre d’acteurs (hôpital, surveillant·e·s, administration pénitentiaire, gendarmerie, etc.). Ainsi, malgré un cadre juridique garantissant l’égalité d’accès à ces soins, de nombreux obstacles en entravent les accès en détention.

Le projet de thèse porté par Cécilia Travagli-Chanal vise à explorer ces obstacles, en s’intéressant à la fois aux droits des personnes incarcérées mais également aux attitudes institutionnelles. L’objectif de cette recherche est ainsi d’étudier les politiques publiques portant sur l’infertilité reproductive et leur transcription effective au sein de l’espace carcéral. Grâce à des méthodes qualitatives, l’étude cherche à mettre en lumière cette question sous-explorée et à enrichir et éclairer les débats éthiques sur l’autonomie reproductive et la justice sociale.

Direction de thèse : Nathalie Le Bouteillec – Ined, Université de Picardie Jules Vernes

Résumé du projet de thèse :

Le complexe de Carney (CNC) est une maladie génétique rare causée par une mutation induisant une augmentation de l’activité de la protéine PKA, conduisant à une insuffisance ovarienne associé à des altérations fonctionnelles et tissulaires mal comprises. Plus largement, les insuffisances ovariennes, qui touchent 3,7% des femmes de moins de 40 ans, provoquent une infertilité et leur origine génétique n’est identifiée que dans 24% des cas.

En utilisant des ovaires de souris modèles reproduisant les mutations du CNC, et en intégrant des outils d’analyse bio-informatiques et d’imagerie, les travaux de Florian Chaleil ont pu démontrer l’implication de l’activité PKA dans le contrôle des programmes garants de l’identité ovarienne post-natale, et décrypter les mécanismes moléculaires associés. Ils ont également pu mettre en évidence le rôle central d’une marque épigénétique, appelée SUMOylation, dans la fonction ovarienne, et identifier les mécanismes de contrôle de cette marque par la PKA.

Le projet porté par Florian vise maintenant à compléter ces résultats par le développement de nouveaux modèles génétiques murins, une analyse étendue aux biopsies ovariennes humaines CNC et l’exploitation complète des données bio-informatiques.

Ces travaux permettront des avancées fondamentales et de nouvelles découvertes sur la plasticité tissulaire et fonctionnelle de l’ovaire nécessaire pour la fonction de reproduction, ainsi que sur les causes génétiques des insuffisances ovariennes chez la femme.

Direction de thèse : Anne-Marie Lefrançois Martinez – iGREeD, CNRS, Inserm, Université Clermont Auvergne

Résumé du projet de thèse :

L’ADN n’est pas nu : il est organisé en nucléosomes, structures formées par des histones assurant le bon emballage du génome et, par conséquent, son bon fonctionnement lors de l’expression des gènes, ainsi que la réparation, la réplication et la division de l’ADN. Certaines histones, dites « variants », ont des rôles spécialisés, parfois encore méconnus.

Pendant la spermatogenèse, une transition unique a lieu : les histones sont remplacées par des protéines non-histones, les protamines, précédée de profonds remaniements de la chromatine, souvent impliquant des variants d’histones.

Le projet de thèse d’Emmanuel Gonzalez Sqalli explore ces dynamiques dans un nouveau modèle animal, Gryllus bimaculatus, le grillon provençal, en se focalisant sur le rôle des variants d’histones. Contrairement à des modèles plus classiques comme Drosophila melanogaster, le grillon possède plusieurs variants d’histones considérés comme spécifiques des vertébrés, tel que macroH2A, au cœur de cette étude. Cette protéine, impliquée dans la compaction de la chromatine, la répression transcriptionnelle et la réparation de l’ADN, reste encore mal caractérisée.

Le grillon offre un contexte plus simple pour son étude, avec une seule protéine macroH2A (contre trois chez les vertébrés). Les résultats de l’étude révèlent une expression dynamique de macroH2A pendant la méiose et une baisse marquée de fertilité chez les mutants mâles et femelles, soulignant son rôle clé dans la reproduction.

Direction de thèse : Benjamin Loppin – ENS de Lyon, CNRS

Résumé du projet de thèse :

La méiose est le processus par lequel une cellule se divise deux fois de suite sans dupliquer son matériel génétique afin de produire les gamètes : ovocytes ou spermatozoïdes.

Une mauvaise séparation des chromosomes entre les cellules pendant ces divisions mène à une aneuploïdie, un nombre anormal de chromosomes dans le gamète. Après fécondation, cette anomalie peut entraîner des avortements spontanés ou des troubles développementaux.

Chez l’humain, le taux d’aneuploïdie ovocytaire augmente avec l’âge maternel, avec jusqu’à 60% des gamètes affectés au-delà de 40 ans.

Le kinétochore est la structure protéique qui assure le lien entre les chromosomes et la machinerie de ségrégation pendant la division, permettant le maintien de la bonne ploïdie[1]. Le projet porté par Léo Lenhardt vise à décrire une nouvelle voie d’assemblage du kinétochore, découverte dans la méiose ovocytaire du nématode[2] C. elegans.

Ce projet consistera à définir les rôles et mécanismes moléculaires des acteurs déjà connus ainsi qu’à identifier les éléments manquants, dans l’objectif d’établir un schéma global de cette voie alternative.

Plusieurs protéines de cette voie alternative sont aussi présentes dans le kinétochore d’autres espèces, dont l’humain, indiquant que la voie pourrait elle aussi être conservée. Ce projet propose de tester cette possibilité via l’étude d’ovocytes humains.

[1] Nombre de lots de chromosomes présents dans une cellule.

[2] Vers ronds.

Direction de thèse : Julien Dumont – CNRS

Résumé du projet de thèse :

Aujourd’hui, environ 7 % des hommes sont infertiles dans le monde et cette tendance s’accentue. Cela peut résulter de mutations génétiques, de maladies ou du mode de vie (tabagisme). L’infertilité est souvent due à une absence de spermatozoïdes, causée par l’arrêt inattendu de la spermatogenèse. Il s’agit du processus de différenciation cellulaire par lequel les spermatogonies souches subissent un brassage des chromosomes suivi de deux divisions cellulaires, appelées « divisions méiotiques », pour produire des spermatozoïdes. Lorsqu’une étape de ce processus ne se déroule pas correctement, l’infertilité apparaît. Au niveau moléculaire, la dégradation programmée et sélective d’ARN messagers (ARNm) semble influencer le bon déroulement de la spermatogenèse.

Le projet de thèse porté par Giulia Perrotta vise à décrypter le rôle, au cours de la spermatogenèse, de la  protéine CNOT11, associée à un complexe moléculaire de dégradation des ARNm. En utilisant des approches génétiques chez la souris, Giulia a invalidé le gène codant CNOT11 dans les spermatogonies et découvert que cela provoque une infertilité due à un arrêt de la spermatogenèse en fin de première division méiotique. Ses travaux montrent que CNOT11 contrôle l’expression de plusieurs acteurs-clés spécifiques de cette division et que le mécanisme moléculaire mis en jeu ne concerne pas la dégradation des ARNm, comme escompté au départ.

Le projet ambitionne maintenant de comprendre le(s) mécanisme(s) moléculaire(s) par le(s)quel(s) CNOT11 agit sur la spermatogenèse. Bien que s’inscrivant dans le domaine de la recherche fondamentale, ce projet aidera à comprendre les bases moléculaires de la spermatogenèse et, par conséquent, les causes de l’infertilité masculine.

Direction de thèse :Norbert Ghyselinck – IGBMC, CNRS, Inserm

Résumé du projet de thèse :

Le système nerveux périphérique est un vaste réseau de nerfs qui relie le cerveau à presque tous les organes du corps, y compris le système reproducteur féminin. Ces nerfs peuvent modifier leur structure et leur fonction en réponse à divers signaux externes et internes, tels que les hormones. Dans l’utérus, cela signifie que l’innervation change de manière dynamique tout au long du cycle menstruel et de la grossesse. Par exemple, pendant la grossesse, le nombre de nerfs de la couche musculaire de l’utérus diminue, ce qui pourrait aider à maintenir l’utérus détendu jusqu’au moment de l’accouchement.

Cependant, la muqueuse interne de l’utérus, appelée endomètre, comporte moins de nerfs, ce qui rend difficile son étude à l’aide des méthodes standard. À l’aide de techniques d’imagerie avancées et de souris femelles comme modèle, le projet de thèse porté par Kato Herman permettra de créer un atlas 3D détaillé des réseaux nerveux utérins tout au long du cycle reproductif et après l’implantation d’embryon.

L’hypothèse de travail de ce projet est que les nerfs de l’endomètre communiquent avec les glandes utérines. Des perturbations dans cette communication entre les nerfs et les glandes pourraient affecter la capacité de l’utérus à soutenir une grossesse et pourraient aider à expliquer des problèmes de santé reproductive tels que l’infertilité ou l’endométriose, une affection douloureuse et sous-diagnostiquée qui touche environ une femme sur dix.

Direction de thèse : Fanny Mann – CNRS, et Pascale Durbec – CNRS

Résumé du projet de thèse :

Génétiquement, hommes et femmes diffèrent par leur paire de chromosomes sexuels : XX pour les femmes et XY pour les hommes. La plupart des gènes du chromosome X sont donc présents en 2 copies chez les femmes, mais une seule chez les hommes. Pour éviter un déséquilibre dans l’expression des gènes, un des deux X est « éteint » dans chaque cellule chez les femmes. Ce processus, appelé « inactivation du chromosome X », se met en place tôt pendant le développement embryonnaire et est maintenu durant toute la vie.

Chez la souris, il a été montré que ce mécanisme est essentiel pour le développement correct et la survie des embryons femelles. Mais chez l’humain, on ne sait pas encore quel rôle joue cette inactivation dans les premières étapes de la vie.

Le projet de thèse porté par Margot Hully vise à comprendre l’importance de l’inactivation du chromosome X pour le développement des embryons femelles humains et donc pour le succès reproductif. A l’aide d’outils génétiques avancés et de modèles cellulaires 3D mimant l’embryogenèse humaine, ce projet permettra d’étudier les conséquences d’une dérégulation de cette inactivation sur deux points clés :

1. l’efficacité de l’implantation de l’embryon dans l’utérus, grâce à un modèle artificiel développé en laboratoire
2. la formation des premiers types cellulaires nécessaires au développement correct de l’embryon

Direction de thèse : Claire Rougeulle – Institut Curie, CNRS, Sorbonne Université,Université Paris-Cité, et Charbel Alfeghaly – Institut Curie, CNRS, Sorbonne Université, Université Paris-Cité 

Résumé du projet de thèse :

L’endométriose est une maladie gynécologique inflammatoire chronique, affectant environ une femme sur dix. Elle est caractérisée par l’implantation de cellules ressemblant à celles de la couche interne de l’utérus, à l’extérieur de l’utérus, généralement dans la cavité péritonéale. L’endométriose conduit notamment à des réactions inflammatoires avec la formation de tissu cicatriciel et d’adhérences entre les organes voisins, mais aussi de très fortes douleurs. L’endométriose est parfois associée à une infertilité et représente l’une de ses principales causes.

Les origines de cette maladie semblent multifactorielles, pouvant provenir d’une interaction complexe entre génétique et environnement. Un gène en particulier a été mis en avant par une équipe de l’Institut Cochin comme étant un potentiel acteur majeur dans des cas familiaux d’endométriose.

Le projet de thèse porté par Nastia Colin-Laignelet vise à étudier en détail ce gène, afin de comprendre son fonctionnement et comment sa variabilité pourrait impacter les mécanismes biologiques liés à l’endométriose. Une compréhension des mécanismes impliqués et de leurs dérèglements permettra d’agir au niveau diagnostic mais également curatif.

Direction de thèse : Daniel Vaiman – Institut Cochin, et Catherine Patrat – Institut Cochin

Résumé du projet de thèse :

L’endométriose est une pathologie multifactorielle fréquente, déclenchée par la présence de tissu semblable à l’endomètre en dehors de l’utérus. À ce jour, aucun traitement ne permet d’éliminer définitivement les lésions et de prévenir les récidives.

Les cellules du système immunitaire jouent un rôle clé dans la maladie et l’environnement spécialisé entourant les lésions impacte la fonction de ces cellules. Dans l’endométriose, la réponse immunitaire qui se met en place ne permet pas l’élimination de ce tissu endométrial. Cet environnement particulier semble au contraire participer à l’installation des lésions d’endométriose.

Une équipe de l’Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires a identifié des cibles moléculaires, exprimées par les lésions et les cellules immunitaires environnantes, qui empêchent la mise en place d’une réponse immunitaire efficace. Il existe des inhibiteurs de ces cibles qui sont actuellement utilisés dans la lutte antitumorale.

Le projet EndoTherapy, porté par Élisa Dalbard, vise à proposer une nouvelle stratégie thérapeutique reposant sur le blocage de ces molécules afin d’induire le rétablissement d’une réponse immune correcte. Celle-ci pourrait permettre non seulement d’éliminer les lésions existantes, mais aussi d’empêcher l’implantation de nouvelles lésions.

Direction de thèse : Julie Tabiasco – Inserm

Résumé du projet de thèse :

L’endométriose est une maladie inflammatoire associée à des douleurs chroniques, à l’infertilité et à un risque accru de cancers des ovaires, en particulier les sous-types à cellules claires et de l’endomètre. L’endométriose est également une maladie fibrotique [1] ; les fibroblastes jouent donc un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie. Cependant, leur hétérogénéité et le rôle de la diversité stromale [2] dans la maladie sont encore très peu connus.

Le projet de thèse porté par Valentine Fournier tirera parti des connaissances acquises dans le domaine du cancer et des maladies fibrotiques pour mieux comprendre la composition cellulaire des lésions d’endométriose, en mettant particulièrement l’accent sur les fibroblastes et leurs interactions avec les cellules immunitaires et épithéliales.

En étroite collaboration avec des cliniciens, le projet vise à (1) définir l’hétérogénéité cellulaire et l’organisation spatiale des lésions d’endométriose ; (2) définir les associations entre des niches cellulaires spécifiques [3] et les caractéristiques cliniques des patientes souffrant d’endométriose ; et (3) déterminer et valider les interactions cellulaires et moléculaires responsables des caractéristiques de l’endométriose et du développement de cancer.

[1] Fibrose excessive qui durcit les tissus ou les organes et peut altérer leur fonction.

[2] Différentes populations cellulaires présentes dans ce microenvironnement.

[3] Populations cellulaires regroupées en raison de leur proximité spatiale (caractérisées par la transcriptomique spatiale).

Direction de thèse : Fatima Mechta-Grigoriou – Institut Curie, Inserm, CNRS

Résumé du projet de thèse :

L’endométriose est une maladie gynécologique courante dans laquelle du tissu semblable à celui qui tapisse l’utérus se développe ailleurs dans le corps, provoquant douleurs et complications. Les causes du développement de cette maladie ne sont pas encore bien connues.

De récentes recherches ont mis à jour que certains changements dans la manière dont l’ADN est organisé à l’intérieur des cellules pourraient impacter l’expression des gènes et favoriser la forme agressive de la maladie. Le métabolisme de nos cellules, qui dépend entre autres de notre alimentation, joue un rôle important en influençant les mécanismes qui contrôlent cette activité des gènes.

Dans ce contexte, le projet porté par Lisa Germain propose de tester l’impact du métabolisme des cellules sur la régulation des gènes responsables de la progression de l’endométriose. Cette étude pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour mieux maîtriser les symptômes de la maladie à travers l’alimentation, et ainsi améliorer la vie des patientes.

Direction de thèse : Guillermo Orsi – IAB Grenoble, Inserm, CNRS, Université Grenoble Alpes